РАМИПРИЛ-САНТО 10 мг №30 таблетки

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

РАМИПРИЛ-САНТО, таблетки 2.5 мг, 5 мг и 10 мг

 

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Рамипирил

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — рамиприла 2,5 мг, 5.0 мг, 10.0 мг

вспомогательные вещества: лактоза безводная

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

 

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

Таблетки белого или почти белого цвета плоскоцилиндрической формы, на одной стороне таблетки имеется фаска, на другой – фаска и фирменный логотип в виде креста (для дозировок 2.5 мг и 5 мг)

Таблетки белого или почти белого цвета плоскоцилиндрической формы, на одной стороне таблетки имеется фаска и риска, на другой – фаска и фирменный логотип в виде креста (для дозировки 10 мг)

 

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

— лечение артериальной гипертензии

— предупреждение потенциально летальных сердечно-сосудистых осложнений:

• выраженными атеротромботическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие ишемической болезни сердца или инсульта в анамнезе, облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей) или
• сахарным диабетом и с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска

— лечение гломерулярных заболеваний почек:

• начальная стадия диабетической нефропатии, с наличием микроальбуминурии
• явная диабетическая нефропатия с наличием макропротеинурией у пациентов с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистых
• выраженная недиабетическая нефропатия с наличием макропротеинурии ≥ 3 г/день

— лечение симптоматической сердечной недостаточности

— вторичная профилактика у пациентов острым инфарктом миокарда: снижение риска смерти, начиная с острой фазы инфаркта миокарда, у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности при назначении через 48 часов после начала заболевания.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Пациенты, проходящие лечение диуретиками

Начало приема РАМИПРИЛ-САНТО может сопровождаться гипотензией; это более характерно для пациентов, проходящих лечение диуретиками.

Нехватка солей и жидкости в организме подлежит предварительной коррекции до начала лечения РАМИПРИЛ-САНТО, диуретики следует предварительно ограничить или отменить, не позднее, чем за 2 — 3 дня

Лечение пациентов, которым не отменили прием диуретиков, следует начинать наименьшей разовой дозой 1.25 мг рамиприла. Необходимо контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. Последующая дозировка РАМИПРИЛ-САНТО должна корректироваться в соответствии с целевым уровнем артериального давления.

Лечение артериальной гипертензии

Дозировка рассчитывается в зависимости от ожидаемого терапевтического эффекта и переносимости препарата больным в каждом конкретном случае

РАМИПРИЛ-САНТО можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими классами препаратов для лечения гипертензии

Начальная доза

Лечение РАМИПРИЛ-САНТО необходимо начинать с первоначальной дозы в 2.5 мг в сутки.

У пациентов с сильно активированной ренин-ангиотензин-альдестероновой системой значительное снижение артериального давления может последовать после приема первоначальной дозы. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг, а начало лечения необходимо проводить под медицинским наблюдением.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы.

Дозу можно удваивать с интервалом 2-4 недели для достижения целевого уровня артериального давления. Максимальная суточная доза — 10 мг.

Суточную дозу принимают один раз в день.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза — 2.5 мг РАМИПРИЛ-САНТО один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу постепенно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить дозу через 1-2 недели лечения, а через следующие 2 — 3 недели — увеличить поддерживающую дозу до 10 мг РАМИПРИЛ-САНТО в сутки.

Cм. также назначение дозировок у пациентов, ранее проходивших лечение диуретиками.

Вторичная профилактика у пациентов с острым инфарктом миокарда с клиническими признаками сердечной недостаточности

Начальная доза

После 48 часов, следующих за инфарктом миокарда у клинически и гемодинамически стабильных пациентов, рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг дважды в день в течение трех дней. Если начальная доза в 2.5 мг не переносится пациентом, необходимо назначить 1.25 мг дважды в день в течение 2 дней перед увеличением дозы до 2.5 мг и 5 мг дважды в день. Если доза не может быть увеличена до 2.5 мг дважды в день, лечение следует прекратить.

См. также назначение дозировок у пациентов, ранее проходивших лечение диуретиками.

Титрация и индивидуальная поддерживающая доза

Суточную дозу последовательно увеличивают, удваивая ее с интервалом в 1 — 3 дня до достижения поддерживающей дозы 5 мг дважды в день.

Поддерживающую суточную дозу рекомендуется делить на 2 приема Максимальная суточная доза — 10 мг.

Если принято решение проводить терапию РАМИПРИЛ-САНТО у пациентов с тяжелой (IV степень по шкале NYHA) хронической сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, рекомендовано начинать с дозы — 1.25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу следует с особой осторожностью.

Лечение заболеваний почек

У пациентов с диабетом и микроальбуминурией

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза — 1.25 мг один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу последовательно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить суточную дозу до 2.5 мг через 2 недели лечения, а затем до 5 мг по прошествии следующих 2 недель.

У пациентов с диабетом и, как минимум, одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза — 2.5 мг РАМИПРИЛ-САНТО один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу последовательно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить суточную дозу до 5 мг через 2 недели лечения, а затем до 10 мг по прошествии следующих 2-3 недель. Максимальная суточная доза-10 мг.

У пациентов с недиабетической нефропатией с наличием макропротеинурии > 3 г/день

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза — 1.25 мг один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу последовательно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить суточную дозу до 2.5 мг через 2 недели лечения, а затем до 5 мг по прошествии следующих 2 недель

Лечение симптоматической сердечной недостаточности

Начальная доза

Для пациентов, получающих терапию диуретиками, рекомендуемая начальная доза — 1.25 мг один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Рекомендуется удваивать дозу РАМИПРИЛ-САНТО каждые две недели до максимальной суточной дозы 10 мг. Предпочтительно разделить суточную дозу на 2 приема.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью назначается с учетом клиренса креатинина:

— если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг в сутки); максимальная суточная доза — 10 мг;

— если клиренс креатинина находится в пределах 30-60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг в сутки); максимальная уточная доза — 5 мг;

— если клиренс креатинина находится в пределах 10-30 мл/мин, начальная доза составляет 1,25 мг в сутки, и максимальная суточная доза — 5 мг;

— у пациентов с гипертензией, подвергающихся гемодиализу рамиприл слабо диализируется; начальная доза составляет 1,25 мг в сутки, и максимальная суточная доза — 5 мг; РАМИПРИЛ-САНТО необходимо принимать через несколько часов после осуществления гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Лечение таких пациентов должно осуществляться с особой осторожностью и только под медицинским наблюдением. Максимальная допустимая суточная доза в таких случаях — 2,5 мг РАМИПРИЛ-САНТО.

Пациенты пожилого возраста

Начальные дозы должны быть ниже, их введение должно проходить более постепенно из-за повышенного риска возникновения нежелательных реакций, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 1,25 мг.

Дети

РАМИПРИЛ-САНТО не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, в виду недостаточного количества соответствующих данных по безопасности и эффективности рамиприла

Способ применения

Для приема внутрь. Рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время суток. РАМИПРИЛ-САНТО можно принимать во время или вне приема пищи, поскольку биодоступность не зависит от приема пищи. Рамиприла необходимо принимать с достаточным количеством жидкости. Нельзя разжевывать или измельчать таблетки перед приемом.

 

4.3 Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу рамиприлу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²)
• пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (наследственный, идиопатический или по причине приема иАКФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II)
• экстракорпоральные методики лечение, в ходе которых имеет контакт контакта крови с отрицательно заряженными поверхностями
• установленный стеноз почечной артерии (двухсторонний, в случае одной почки – односторонний)
• II и III триместр беременности
• рамиприл не следует принимать пациентам с пониженным артериальным давлением или гемодинамически нестабильным состоянием
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека

 

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Пациенты с риском гипотензии

• пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системой

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвержены риску резкого падения артериального давления и ухудшения функции почек в ходе ингибирования АКФ, особенно в начале лечения или при первом увеличении дозы ингибиторов АКФ или совместно принимаемых диуретиков.

Значительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, требующая медицинского наблюдения с контролем уровня артериального давления должна быть ожидаемой у следующих пациентов:

• пациенты с тяжелой гипертензией
• пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью
• пациенты с клинически значимыми нарушениями гемодинамики притока/оттока в левом желудочке (т.е. стеноз аорты или митральный стеноз)
• пациенты с односторонним стенозом почечной артерии одной функционирующей почки
• пациенты, с дефицитом электролитов и/или жидкости (включая пациентов, раннее проходивших лечение диуретиками)
• пациенты с циррозом печени и/или асцитом
• пациенты, подвергающиеся обширному оперативному вмешательству или же в ходе анестезии получающие препараты с гипотензивным эффектом.

Перед началом лечения рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или потери солей (у пациентов с сердечной недостаточностью, однако же, такие лечебные мероприятия должны быть взвешены против риска объемной перегрузки кровотока).

Переходящая или постоянная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда Пациенты с риском сердечной или церебральной ишемии из-за острой гипотензии. Начальные стадии лечения требуют специального медицинского наблюдения.

Хирургия

Рекомендуется прекратить лечение и АКФ за день до хирургического вмешательства при наличии такой возможности.

Мониторинг почечной функции

Почечная функция подлежит контролю до начала и в ходе лечения с адекватной коррекцией дозировок, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек требуют отдельного наблюдения. Существует риск нарушения почечной функции, в частности – у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АКФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек. В случае развития ангионевротического отека прием препарата РАМИПРИЛ-САНТО следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение не менее 12-24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших и АКФ, в том числе препарат РАМИПРИЛ-САНТО, наблюдалась случаи ангионевротического отека тонкого кишечника. Данных пациентов беспокоили абдоминальные боли (при наличии или отсутствии тошноты и рвоты).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

При применении ингибиторов АКФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата РАМИПРИЛ-САНТО.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АКФ, включая препарат РАМИПРИЛ-САНТО, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.

Гипонатриемия

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) с последующей гипонатриемией наблюдался у нескольких пациентов, получавших рамиприл. Пожилым пациентам и другим пациентам с риском развития гипонатриемии рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови.

Нейтропения/агранулоцитоз

Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови.

Этнические различия

Ингибиторы АКФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов афроамериканского происхождения, чем у представителей других рас. Как и у других ингибиторов АКФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выражено у пациентов афроамериканского происхождения по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов афроамериканского происхождения с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АКФ сообщалось о возникновении кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АКФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС с использованием ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада абсолютно необходима, лечение должно проходить под наблюдением специалиста и регулярным контролем функции почек, электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется у пациентов с диабетической нефропатией.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

 

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Противопоказанные комбинации

Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, требующие предупредительных мер

• Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин).

Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому нужно тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

• Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин).

Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии.

• Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект препарата РАМИПРИЛ-САНТО.

Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

• Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови.

Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций.

Соли лития. Ингибиторы АКФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.

• Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота.

Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата РАМИПРИЛ-САНТО. Более того, одновременное применение ингибиторов АКФ и НПВП сопровождается повышенным риском ухудшения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АКФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АКФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи, с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АКФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.

Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АКФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов.

Ингибиторы mTOR или ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП- IV): у пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптином, может повышаться риск развития ангионевротического отека. Следует проявлять осторожность в начале лечения.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

 

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

РАМИПРИЛ-САНТО не рекомендуется к применению в первом триместре беременности и противопоказан во втором и третьем триместрах беременности.

Заключительных эпидемиологических данных о риске тератогенности вследствие приема ингибиторов АКФ в период первого триместра беременности нет; однако нельзя исключать и небольшую вероятность риска. Если пациентка планирует беременность, лечение ингибиторами АКФ необходимо прекратить и заменить на другое гипотензивное лекарственное средство с более безопасным для беременности профилем. Терапия ингибиторами АКФ/АРА во втором и третьем триместрах беременности может вызвать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидроамнион, тяжелая гипоплазия костей черепа) и неонатальную интоксикацию (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, у которых были случаи приема ингибиторов АКФ со второго триместра беременности, рекомендуется проверить с помощью ультразвука функцию почек и череп. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АКФ, должны быть обследованы на гипотензию, олигурию и гипокалиемию.

Кормление грудью

Поскольку нет адекватных данных по применению рамиприла во время кормления грудью, применение препарата, не рекомендуется в период лактации. Предпочтительно применение альтернативных препаратов с установленным профилем безопасности по применению во время кормления грудью, особенно в случае новорожденных или недоношенных детей.

 

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, некоторые симптомы снижения артериального давления, в частности головокружение) могут негативно влиять на способность пациента концентрировать внимание и скорость психомоторных реакций, особенно в начале лечения или при переходе с лечения другими препаратами. После приёма первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно управлять автотранспортом или работать с другими механизмами на протяжении нескольких часов.

 

4.8 Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции рамиприла включают сухой, постоянный кашель, гипотонию. Серьезные нежелательные реакции включают ангионевротический отек, гиперкалиемию, печеночную или почечную недостаточность, панкреатит, серьезные кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.

(Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Системно-органные классы	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Неизвестно
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы		Ишемия миокарда, включая стенокардию напряжения или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебие-ние, периферические отеки
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы		Эозинофилия	Снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоци-тоз), снижение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов		Нарушение функции костного мозга, панцитопе-ния, гемолитическая анемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружения	Головокру-жения вестибуляр-ного происхож-дения, парестезия, агевзия, дисгевзия	Дрожание, нарушения равновесия		Церебральна-я ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторн-ую ишеми-ческую атаку, расстройство психомоторных навыков, ощущение жжения, расстройство обоняния
Нарушения со стороны органа зрения		Нарушение зрения, включая нечеткость зрения	Конъюнкти-вит
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата			Нарушение слуха, шум в ушах
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Непродук-тивный раздражаю-щий кашель, синусит, бронхит, одышка	Бронхоспазм, включая обострение астмы, отек слизистой носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (расстрой-ство пище-варения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота	Панкреатит (случаи смертельного исхода описаны исключительно редко при приеме ингибиторов АКФ), повышение уровня панкреатических ферментов, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней половине живота, включая гастрит, запор и сухость во рту	Глоссит		Афтозный стоматит
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек, включая острую почечную недостато-чность, повышение диуреза, ухудшение имеющейся протеину-рии, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня креатинина крови
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, в частности, макулопа-пулезная	Ангионевротический отек, очень редко обструкция дыхатель-ных путей вследствие ангионевротического отека может привести к смертельному исходу, зуд, гипергидроз	Эксфолиа-тивный дерматит, крапивница, онихолизис (отслоение пластинки от ложа)	Фоточувст-вительность	Токсический эпидермаль-ный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформ-ная эритема, пузырчатка, обострение псориаза, псориазофо-рмный дерматит, пемфигоид или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Мышечные спазмы, миалгия	Артралгия
Эндокрин-ные нарушения					Синдром неадекватной секреции антидиурети-ческого гормона (СНАДГ)
Нарушения обмена веществ и питания	Повышение уровня калия в крови	Анорексия, снижение аппетита			Снижение уровня натрия в сыворотке крови
Сосудистые нарушения	Ортостати-ческая гипотония, обморок	Приливы жара	Стеноз сосудов, гипоперфу-зия, васкулит		Феномен Рейно
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в грудной клетке, усталость	Лихорадка	Астения
Нарушения со стороны иммунной системы					Анафилактические или анафилакто-идные реакции, повышение уровня антиядерных антител
Нарушения со стороны печени и желчных путей		Повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина	Холестатическая желтуха, гепатоцел-люлярное поражение		Острая печеночная недостаточ-ность, холестатический или цитолитиче-ский гепатит (смертель-ный исход наступает в исключи-тельных случаях)
Нарушения со стороны репродук-тивной системы и молочных желез		Преходящая эректильная дисфункция, снижение либидо			Гинекома-стия
Психичес-кие расстрой-ства		Сниженное настроение, тревожность, нервозность, беспокой-ство, нарушения сна, включая сонливость	Спутанность сознания		Нарушение внимания

Дети и подростки

Безопасность и эффективность были исследованы у 325 детей и подростков в возрасте с 2 до 16 лет, в 2 клинических исследованиях. В то время как характер и степень тяжести нежелательных реакций являются подобными по сравнению со взрослыми, то частота наступления побочных действий является более высокой у детей:

• Тахикардия, гиперемия слизистой оболочки носа и ринит наступают «часто» (т.е. ≥1/100 до <1/10) у детей и «нечасто» (т.е. ≥1/1000 до <1/100) во взрослой популяции.
• Конъюнктивит отмечается «часто» (т.е. ≥1/100 до <1/10) у детей и «редко» (т.е. ≥1/10 000 до <1/1000) во взрослой популяции.
• Дрожание и крапивница наступают «нечасто» (т.е. ≥1/1000 до <1/100) у детей и «редко» (т.е. ≥1/10 000 до <1/1000) во взрослой популяции.

Общий профиль безопасности рамиприла в случае педиатрических пациентов значительно не отличается от профиля безопасности, наблюдаемого у взрослых.

 

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

 

4.9 Передозировка

Симптомы

Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АКФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность.

Лечение

За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.

 

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) ингибиторы, простые. Рамиприл.

Код ATХ C09AA05

Механизм действия

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АКФ) длительного действия. В плазме крови и тканях этот фермент катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона. Общий ответ на монотерапию ингибиторами АКФ ниже у пациентов афроамериканского происхождения с гипертензией (популяция с низким уровнем ренина), чем у белых пациентов.

Фармакодинамические эффекты

Гипотензивное действие:

Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического сопротивления, в целом не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Прием рамиприла вызывает снижение артериального давления (АД) как в положении лежа, так и в положении стоя без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Антигипертензивный эффект наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов. Максимальное гипотензивное действие развивается обычно к 3-4 неделе постоянного приема препарата и поддерживается в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному увеличению АД.

Сердечная недостаточность:

Было показано, что, как и в случае традиционной терапии диуретиками и опциональными сердечными гликозидами, рамиприл эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации кардиологов). Лекарственное средство обладает благоприятными эффектами на гемодинамику (снижает давление наполнения левого и правого желудочков, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, повышает сердечный выброс и сердечный индекс), а также снижает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений:

В плацебо контролированном клиническом исследовании (НОРЕ) рамиприл назначали в качестве профилактического средства в дополнение к стандартной терапии 9200 больным с повышенным кардиоваскулярным риском в результате сосудистых нарушений (например, обострения ИБС, облитерирующих заболеваний периферических артерий или наличие инсульта в анамнезе) или сахарного диабета, по крайней мере, с 1 дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, гипертензия, повышение общего холестерина крови, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, курение).

В этом исследовании было показано, что рамиприл существенно снижает частоту инфарктов миокарда, инсультов и смертельных исходов в результате кардиоваскулярных заболеваний.

	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск— (95 % доверительный интервал)	Р
	%	%
Всего пациентов	N=4.645	N=4.652
Первичные комбинированные ожидаемые клинические исходы	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Летальный исход от сердечно­сосудистого заболевания	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Вторичные ожидаемые клинические исходы
Летальный исход от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Госпитализация по причине нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98(0,87-1,10)	Не указано
Госпитализация по причине сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Осложнения, связанные с диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

 

В исследовании MICRO-HOPE изучался эффект приема 10 мг рамиприла дополнительно к действующей схеме лечения в сравнении с плацебо у 3577 нормо- или гипертензивных пациентов 55 лет и старше (без верхнего ограничения по возрасту), большинство из которых страдало диабетом 2 типа (по меньшей мере, с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний).

Первичный анализ показал, что выраженная нефропатия развилась у 117 (6,5 %) пациентов группы рамиприла и у 149 (8,4 %) пациентов группы плацебо, что соответствует снижению относительного риска, равному 24 %; 95 % ДИ [3 — 40], р = 0,027.

Многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах (исследование REIN) было направлено на оценку эффекта лечения рамиприлом на частоту возникновения пониженной скорости гломерулярной фильтрации (СГФ), в исследование было включено 352 нормо- или гипертензивных пациентов (в возрасте от 18 до 70 лет), страдающих умеренной (средняя экскреция белка с мочой >1 и < 3 г/24 ч) или тяжелой протеинурией (> 3 г/24 ч), вызванной хронической недиабетической нефропатией (эти две подгруппы были стратифицированы в начале исследования).

Основной анализ пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (исследование для этой подгруппы было завершено преждевременно ввиду пользы в группе рамиприла) показал, что среднее снижение СГФ в месяц был ниже в группе рамиприла, чем в группе плацебо: 0,54 (0,66) в сравнении с -0,88 (1,03) мл/мин/месяц, р = 0,038. Таким образом, разница между группами составила 0,34 [0,03 — 0,65] мл/мин/месяц и около 4 мл/мин/год

Вторичная комбинированная конечная точка исследований одного уровня концентрации сывороточного креатинина меакардия почечной недостаточности (ТСПН) (потребность в гемодиализе или почечной трансплантации) была отмечен у 23,1 % пациентов в группе рамиприла, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 45,5 % (р = 0.02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин альдостероновой системы:

Два больших рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Ongoing Telmisartran Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали использование комбинации ингибиторы АКФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА).

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания, или диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было обнаружено значимых положительных отличий по воздействию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантные для других ингибиторов АКФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АКФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследования с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискиреном у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АКФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта численно были более частыми в группе применения алискиреном, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискиреном, по сравнению с группой плацебо, также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особое значение (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек).

Вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда:

В исследование AIRE было включено более 2000 пациентов с преходящими/постоянными клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом было начато через 3-10 дней после острого инфаркта миокарда. Исследование показало, что в период последующего наблюдений продолжительностью в среднем 15 месяцев смертность среди пациентов, получавших рамиприл, составила 16,9 %, а в группе пациентов, получавших плацебо, — 22,6 % (снижение относительного риска — 27 % (95 % ДИ [11 — 40 %]).

Дети

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 244 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией (73% гипертонической болезни) пациенты получали низкую, среднюю или высокую дозу рамиприла для достижения концентрации рамиприлата соответствуют дозам для взрослых 1,25 мг, 5 мг и 20 мг в расчете на массу тела. Через 4 недели рамиприл в самой высокой дозе был неэффективен в снижении систолического артериального давления, но снижал диастолическое артериальное давление..

Как средние, так и высокие дозы рамиприла показали значительное снижение систолического и диастолического артериального давления у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Этот эффект не наблюдался в 4-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с отменой дозы у 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (75% — эссенциальная гипертензия), в котором диастолическое и систолическое артериальное давление продемонстрировало умеренный подъем, но не статистически значимое возвращение к исходному уровню для трех уровней дозы рамиприла в зависимости от веса [низкая доза (0,625 мг — 2,5 мг), средняя доза (2,5 мг — 10 мг) или высокая доза (5 мг — 20 мг)]. Рамиприл не показал линейного ответа на дозу в педиатрической популяции.

 

5.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция.

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: пиковые концентрации рамиприла в плазме достигаются в течение одного часа. Степень всасывания составляет около 56% принятой дозы и не зависит от приема пищи. Почти полностью метаболизируется (в основном — в печени) с образованием активного метаболита — рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АКФ -ангиотензин-конвертирующий фермент, чем рамиприл). Биодоступность  рамиприлата составляет 45 %.

Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 2-4 часа. Устойчивые плазменные концентрации рамиприлата после однократного приема обычной дозы рамиприла достигаются на 4-ый день.

Распределение.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата.

Биотрансформация.

Рамиприл практически полностью метаболизируется в рамиприлат, дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Элиминация.

Выведение метаболитов осуществляется в основном через почки. Выведение рамиприлата проходит в несколько фаз. В виду активности рамиприлата, насыщаемого связывания с АКФ и слабой диссоциации с этим ферментом, конечная фаза выведения рамиприлата является длительной при очень низких его концентрациях в плазме.

При многократном приеме рамиприла один раз в день «эффективный» период полувыведения, важный с точки зрения дозирования, составлял 13-17 часов для дозировок 5-10 мг, и более длительный для меньших дозировок 1,25-2,5 мг. Такое различие обусловлено прочным связыванием рамиприлата с АКФ.

В грудном молоке после однократного приема рамиприлата и его метаболиты количественными методами не определяются. При многократном приеме рамиприла эффект неизвестен.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависим от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

Дети

Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией в возрасте от 2 до 16 лет и с массой тела ≥ 10 кг. После приема рамиприла в дозе от 0,05 до 0,2 мг / кг он быстро и в значительной степени метаболизируется к рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась в течение 2-3 часов.

Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с логарифмами значений массы тела (p <0,01), а также с дозами (p <0,001). Клиренс и объем распределения рос с увеличением возраста детей в каждой из групп дозировки. После приема дозы 0,05 мг/кг у детей уровне экспозиции были сопоставимы с таковыми у взрослых, получавших рамиприл в дозе 5 мг. После приема дозы 0,2 мг/кг у детей уровне экспозиции были выше, чем у взрослых, получавших максимальную рекомендованную дозу 10 мг в сутки.

 

5.3. Данные доклинической безопасности

У грызунов и собак не было выявлено острой токсичности при пероральном приеме рамиприла.

Исследования хронического перорального приема проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов были выявлены признаки сдвига концентраций электролитов плазмы и изменения гемограммы.

У собак и обезьян при приеме суточных доз в 250 выраженное увеличение юкстагломерулярного аппарата.

Крысы, собаки и обезьян без вредных последствий переносили суточные дозы в 2, 2.5, и 8 мг/кг/сут соответственно.

Исследования репродуктивной токсичности на мышах, кроликах и обезьянах не выявили тератогенных свойств.

У самцов и самок крыс не было отмечено снижения фертильности.

Введение рамиприла самкам крыс период внутриутробного развития и лактации вызывал необратимое поражение почек (дилатация почечной лоханки) у потомства при суточных дозах 50 мг/кг массы тела и выше.

Обширные мутагенные исследования с использованием нескольких тестовых систем не выявили признаков того, что рамиприл обладает мутагенными либо генотоксическими свойствами.

 

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

лактоза безводная

целлюлоза микрокристаллическая

крахмал прежелатинизированный

кроскармеллоза натрия

натрия стеарил фумарат

 

6.2. Несовместимость

Не применимо

 

6.3 Срок годности

2 года

Не применять по истечении срока годности.

 

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

6.5 Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги полиамид/ алюминий/ поливинилхлорида и фольги алюминиевой.

По 1 или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Пачки с лекарственным препаратом помещают в коробки из картона.

 

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

 

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

 

7.1. ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

 

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

РК-ЛС-5№024675

РК-ЛС-5№024676

РК-ЛС-5№024677

 

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 07 августа 2020 г.

Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации): 30 июня 2021 г.

 

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz